Hacia una cura del VIH
Indetectable nunca fue el final.
Cómo los científicos de StemCyte, con décadas de carrera en medicina transfusional, abrieron un nuevo camino hacia la cura del VIH, uno que puede beneficiar a pacientes que los enfoques anteriores no podían alcanzar.
Profesor emérito, UCLA
Una carrera construida en la intersección de la ciencia de la sangre y el trasplante
El Dr. Lawrence Petz fue uno de los médicos de medicina transfusional más distinguidos de su generación. Antes de unirse a StemCyte como director médico, moldeó el campo durante décadas en dos de las instituciones más importantes de Estados Unidos.
En City of Hope National Medical Center, se desempeñó como presidente del Departamento de Medicina Interna, jefe de la División de Hematología y director de Inmunología Clínica y Experimental. Posteriormente se trasladó a UCLA Medical Center, donde fue director de Medicina Transfusional y profesor de Patología y Medicina de Laboratorio.
Escribió el primer libro de texto sobre trasplante de médula ósea, Clinical Bone Marrow Transplantation (1983), así como las tres ediciones de Clinical Practice of Transfusion Medicine, y fue coautor de Immune Hemolytic Anemias. Publicó en el New England Journal of Medicine, JAMA, The Lancet, Blood y cientos de otras revistas.
La AABB le otorgó sus más altos honores, incluyendo los premios Emily Cooley y Tibor Greenwalt. El NHLBI le otorgó el Academic Achievement Award en Medicina Transfusional. En StemCyte, fundó el Simposio Internacional Anual de Trasplante de Sangre del Cordón.
La idea que lo cambió todo
En 2007, un hombre llamado Timothy Ray Brown (más tarde conocido como el "paciente de Berlín") se convirtió en la primera persona curada del VIH. Su médico le trasplantó células madre adultas de un donante que portaba una rara mutación genética llamada CCR5-delta32, que bloquea la entrada del VIH a las células. El trasplante curó tanto su leucemia como su VIH.
Fue un momento histórico en la medicina. Pero era casi imposible de replicar. Los trasplantes de células madre adultas requieren una compatibilidad HLA muy cercana. Encontrar un donante que sea compatible en HLA y al mismo tiempo porte dos copias de la rara mutación CCR5-delta32 es extremadamente difícil. Solo alrededor del 1% de las personas de ascendencia europea son homocigotos para la mutación. En otras poblaciones, es aún más raro. Esto significaba que para la mayoría de las personas en el mundo, la cura del paciente de Berlín era inalcanzable.
El Dr. Petz vio algo que otros pasaron por alto. Los trasplantes de sangre del cordón son mucho más flexibles en cuanto a la compatibilidad HLA. Esto significa que un registro relativamente pequeño de unidades de sangre del cordón portadoras de la mutación CCR5-delta32 podría proporcionar compatibilidades para una población de pacientes mucho más grande y diversa.
Este enfoque tenía otra ventaja: los trasplantes de sangre del cordón conllevan un menor riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (la peligrosa reacción inmunitaria que casi mató al paciente de Berlín). La sangre del cordón no era solo una vía alternativa, podría ser una vía mejor.
Analizando 18,000 unidades de sangre del cordón, buscando una aguja en un pajar
El Dr. Petz y su equipo en StemCyte llevaron a cabo un esfuerzo de análisis masivo. Utilizando el propio inventario de StemCyte y colaborando con bancos de sangre del cordón en Duke, MD Anderson, la Universidad de Colorado, St. Louis, Barcelona y Sídney, analizaron aproximadamente 18,000 unidades de sangre del cordón para detectar la mutación CCR5-delta32.
Identificaron 121 unidades homocigotas CCR5-delta32, aproximadamente el 0.7% de las unidades analizadas, que eran predominantemente caucásicas. El aislamiento de ADN y el análisis de mutaciones se realizaron en City of Hope Medical Center. Se planeaba analizar 25,000 unidades adicionales, con el objetivo de construir un registro de aproximadamente 300 unidades.
Ese registro (que ahora contiene más de 300 unidades de sangre del cordón homocigotas CCR5-delta32) no existe en ningún otro lugar del mundo. Se convirtió en la infraestructura crítica que hizo posible el estudio IMPAACT P1107.
IMPAACT P1107: de la hipótesis al ensayo clínico financiado por el NIH
En 2015, el trabajo del Dr. Petz se convirtió en la base de un estudio clínico formal financiado por el NIH: IMPAACT P1107, un ensayo observacional multicéntrico diseñado para rastrear los resultados de personas con VIH que recibieron trasplantes de sangre del cordón portadora de la mutación CCR5-delta32.
El estudio fue realizado por la red International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials (IMPAACT) en colaboración con el AIDS Clinical Trials Group (ACTG), el Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) y StemCyte. El estudio utilizó las unidades de sangre del cordón CCR5-delta32 preanalizadas de StemCyte como material fuente.
La Dra. Yvonne Bryson, profesora distinguida de la Escuela de Medicina David Geffen de UCLA, lideró el estudio. El equipo de trasplante de Weill Cornell Medicine, liderado por los doctores Jingmei Hsu y Koen Van Besien, realizó el procedimiento. Deborah Persaud de Johns Hopkins lideró el análisis virológico. El Dr. Petz participó como colaborador y coautor durante todo el proceso.
La "paciente de Nueva York"
En 2013, una mujer de mediana edad de ascendencia mixta en Nueva York fue diagnosticada con VIH-1. Comenzó tratamiento antirretroviral y logró la supresión viral. Cuatro años después, en 2017, desarrolló leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer de la sangre potencialmente mortal.
Necesitaba un trasplante de células madre para tratar su cáncer. Pero también tenía VIH. El equipo de IMPAACT P1107 vio una oportunidad: ¿podían tratar ambas enfermedades al mismo tiempo?
El equipo identificó una unidad de sangre del cordón homocigota CCR5-delta32 del registro preanalizado de StemCyte. Tenía una compatibilidad HLA de 5/8, que según los estándares de donantes adultos sería solo parcial, pero era suficiente para un trasplante de sangre del cordón. Para proporcionar soporte transitorio mientras las células de sangre del cordón se injertaban, la combinaron con células madre haploidénticas de un familiar.
En agosto de 2017, en Weill Cornell Medicine en Nueva York, recibió el trasplante. Sus neutrófilos se injertaron en el día 10. Para el día 100, su sistema inmunitario había sido completamente reconstruido por las células de sangre del cordón CCR5-delta32. Su leucemia estaba en remisión completa. Su VIH seguía siendo indetectable.
Del trasplante a la remisión
Resultados históricos
Los resultados de la paciente de Nueva York, publicados en Cell, demostraron la hipótesis que el Dr. Petz había planteado una década antes: la sangre del cordón portadora de la mutación CCR5-delta32 puede lograr la remisión del VIH, y posiblemente la cura.
Los estudios virológicos, inmunológicos y de reservorio asociados fueron consistentes con la eliminación del VIH-1 de su sangre. Sus células fueron analizadas en laboratorio y se encontró que eran resistentes al VIH. No se detectó reservorio proviral replicable después del trasplante sin terapia antirretroviral. Se confirmó la ausencia de medicamentos antirretrovirales en su plasma, validando una verdadera remisión sin TAR.
Notablemente, no presentó enfermedad de injerto contra huésped, la peligrosa complicación inmunitaria que había afectado gravemente al paciente de Berlín. Esto respaldó el razonamiento del Dr. Petz de que el menor riesgo inmunitario inherente a la sangre del cordón la convierte en una fuente más práctica para este tipo de trasplante.
La sangre del cordón abre la puerta para todos
Antes de este caso, todas las personas que lograron la remisión del VIH a través de trasplantes de células madre eran hombres que recibieron células de donantes adultos. Eso requería una compatibilidad HLA casi perfecta de registros de donantes abrumadoramente caucásicos. El enfoque era funcionalmente inaccesible para la mayoría de las personas con VIH en el mundo.
En Estados Unidos, solo el 28% de las personas con VIH son caucásicas. La mutación CCR5-delta32 existe casi exclusivamente en personas de ascendencia europea. La perspicacia del Dr. Petz (que los requisitos de compatibilidad más flexibles de la sangre del cordón podían sortear estas limitaciones) proporcionó un camino hacia la cura para pacientes que antes no tenían ninguna opción.
Como escribieron los autores del estudio en Cell: las terapias celulares basadas en sangre del cordón y los enfoques dirigidos a CCR5 pueden servir como modelo para futuros esfuerzos de cura del VIH en una población más amplia y diversa de personas con VIH.
Referencias
- Hsu J, Van Besien K, Glesby MJ, et al. HIV-1 remission and possible cure in a woman after haplo-cord blood transplant. Cell. 2023;186(6):1115–1126.e8. doi:10.1016/j.cell.2023.02.030
- Petz LD, Redei I, Bryson Y, et al. Hematopoietic cell transplantation with cord blood for cure of HIV infections. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(3):393–397.
- Petz LD, Burnett JC, Li H, et al. Progress toward curing HIV infection with hematopoietic cell transplantation. Stem Cells Cloning. 2015;8:109–116. doi:10.2147/SCCAA.S56050
- Hsu J, Glesby M, Shore TB, et al. CCR5 delta32 cord & haploidentical grafts: allogeneic stem cell transplant for HIV+/AML patient: a case report from the IMPAACT P1107 observational study. Blood. 2018;132(Supplement 1):2184.
- IMPAACT P1107. Cord Blood Transplantation with CCR5delta32 Donor Cells. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02140944
- UCLA Health. UCLA Health at CROI: Presenting the case of a woman with HIV-1 in remission. February 15, 2022.
- World Health Organization. First case of HIV cure in a woman after stem cell transplantation reported at CROI-2022. March 24, 2022.
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Desde un laboratorio en California en 1997 hasta más de 2,300 trasplantes en 40 países.
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