迈向 HIV 治愈

检测不到从来不是终点。

StemCyte永生的科学家如何凭借数十年的输血医学职业生涯,开辟了通往 HIV 治愈的全新路径——一条以前的方法无法触及的患者也能受益的路径。

改变一切的假说

2007 年,一位名叫 Timothy Ray Brown（后来被称为「柏林患者」）的男性成为首位治愈 HIV 的患者。他的医生从一位携带罕见基因突变 CCR5-delta32 的供者那里移植了成人干细胞,这种突变可以阻止 HIV 进入细胞。这次移植同时治愈了他的白血病和 HIV。

这是医学上的一个里程碑式时刻。但这也几乎不可能重复。成人干细胞移植需要非常接近的 HLA 配型。找到一位既是HLA密切匹配,同时又携带两份罕见 CCR5-delta32 突变的供者极其困难。只有约 1% 的欧洲血统人群是该突变的纯合子。在其他人群中,这种情况更加罕见。这意味着对世界上大多数人来说,柏林患者的治愈方法是遥不可及的。

Petz 博士发现了别人忽略的东西。脐带血移植对 HLA 配型的要求要宽松得多。这意味着相对较小的携带 CCR5-delta32 突变的脐带血单元库可以为更大、更多元的患者群体提供匹配。

这种方法还有另一个优势:脐带血移植发生移植物抗宿主病（差点害死柏林患者的危险免疫反应）的风险更低。脐带血不仅是一条替代路径,它可能是一条更好的路径。

筛查 18,000 份脐带血单元，大海捞针

Petz 博士和他在StemCyte永生的团队进行了大规模的筛查工作。他们利用StemCyte永生自己的库存,并与杜克大学、MD Anderson、科罗拉多大学、圣路易斯、巴塞罗那和悉尼的脐带血库合作,对约 18,000 份脐带血单元进行了 CCR5-delta32 突变检测。

他们识别出 121 份纯合 CCR5-delta32 单元,约占主要为白种人的检测单元的 0.7%。DNA 分离和突变分析在 City of Hope Medical Center 进行。计划再筛查 25,000 份单元,目标是建立一个约 300 份单元的注册库。

该注册库（目前包含 300 多份 CCR5-delta32 纯合脐带血单元）在世界其他任何地方都不存在。它成为了使 IMPAACT P1107 研究成为可能的关键基础设施。

IMPAACT P1107：从假说到 NIH 资助的临床试验

2015 年，Petz 博士的工作成为了一项正式的 NIH 资助临床研究的基础：IMPAACT P1107，这是一项多中心观察性试验，旨在追踪接受携带 CCR5-delta32 突变的脐带血移植的 HIV 感染者的结果。

该研究由国际母婴儿童青少年艾滋病临床试验（IMPAACT）网络与艾滋病临床试验组（ACTG）、国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）以及StemCyte永生合作开展。该研究使用永生预筛查的 CCR5-delta32 脐带血单元作为源材料。

UCLA David Geffen 医学院的杰出教授 Yvonne Bryson 博士领导了这项研究。Weill Cornell Medicine 的移植团队由 Jingmei Hsu 和 Koen Van Besien 博士领导，执行了该手术。约翰霍普金斯大学的 Deborah Persaud 领导了病毒学分析。Petz 博士全程作为合作者和共同作者参与。

「纽约患者」

2013 年，纽约一位混血血统的中年女性被诊断出 HIV-1。她开始接受抗逆转录病毒治疗并实现了病毒抑制。四年后的 2017 年，她患上了急性髓性白血病（AML），一种威胁生命的血液癌症。

她需要干细胞移植来治疗癌症。但她也有 HIV。IMPAACT P1107 团队看到了一个机会：他们能否同时治疗两种疾病？

该团队从永生的预筛查注册库中识别出一份纯合 CCR5-delta32 脐带血单元。它是 5/8 HLA 匹配，按成人供者标准只是部分匹配，但对于脐带血移植来说已经足够。为了在脐带血细胞植入期间提供过渡，他们将其与她一位亲属的单倍体相合干细胞相结合。

2017 年 8 月，在纽约的 Weill Cornell Medicine，她接受了移植。她的中性粒细胞在第 10 天植入。到第 100 天，她的免疫系统已经被 CCR5-delta32 脐带血细胞完全重建。她的白血病完全缓解。她的 HIV 仍然检测不到。

从移植到缓解

里程碑式的成果

纽约患者的结果发表在《Cell》上，证明了 Petz 博士十年前的假说：携带 CCR5-delta32 突变的脐带血可以实现 HIV 缓解，甚至可能治愈。

相关的病毒学、免疫学和潜伏库研究与从她的血液中清除 HIV-1 的结果一致。她的细胞在实验室中接受了检测，被发现对 HIV 具有抗性。在停用抗逆转录病毒治疗的情况下，移植后未检测到具有复制能力的前病毒库。她血浆中确认不存在抗逆转录病毒药物，验证了真正的无 ART 缓解。

值得注意的是，她没有出现移植物抗宿主病——这种危险的免疫并发症曾经严重影响了柏林患者。这支持了 Petz 博士的推理，即脐带血固有的较低免疫风险使其成为这种类型移植的更实用来源。

脐带血为所有人打开了大门

在这个案例之前，通过干细胞移植实现 HIV 缓解的每一个人都是接受成人供者细胞的男性。这需要从绝大多数为白人的供者库中获得近乎完美的 HLA 配型。这种方法对世界上大多数 HIV 阳性人群来说功能上是无法获得的。

在美国，只有 28% 的 HIV 感染者是白种人。CCR5-delta32 突变几乎只存在于欧洲血统的人群中。Petz 博士的洞见（脐带血更灵活的配型要求可以绕过这些限制）为以前没有任何选择的患者提供了一条治愈途径。

正如研究作者在《Cell》中写道的：基于脐带血的细胞治疗和针对 CCR5 的方法可以作为未来在更广泛和更多元化的 HIV 感染者群体中治愈 HIV 的努力模式。